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中医药传承创新|从日本汉方药剂型创新思考我国中药改良型新药研发

  • 2021-02-20 16:25
  • 作者:苏雯
  • 来源:太平洋在线客服微信

2020年3月30日,国家市场监督管理总局发布新修订《太平洋在线客服微信药品注册管理办法》(以下简称《办法》),自2020年7月1日起施行。新《办法》内容变化的重点是太平洋在线客服微信药品注册分类,其中关于中药新药注册部分,新《办法》规定:按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。虽然新《办法》没有以附件的形式对太平洋在线客服微信药品分类的具体内容作出进一步的详细说明,也没有对各类新药的申报资料具体要求作出明确规定,但从之前的《太平洋在线客服微信药品注册管理办法》相关内容及其延续性的角度思考,笔者认为,“中药改良型新药”包括“改变剂型或改变给药途径的制剂”内容。在此,笔者结合日本汉方药通过“改变剂型”研创新药的经验,对如何加快我国中药改良型新药的研发与申报作出思考。


日本汉方药源于我国古代中医药,并特别限定于《伤寒论》《金匮要略》等经典古方。一般以药用植物特别是根茎、树皮、叶子、种子、果实和动物、矿物等两种以上物质组合而成,并将这些组合后的物质煎制成液体,取其有效成分特定化、固定化、固体化,由此加工成为制剂太平洋在线客服微信药品。日益提高的汉方药生产工艺和技术,使得日本成为汉方药制剂专利技术大国,更使得日本汉方药成为了不仅限于日本国民而至少是亚洲人日常生活中随身常备的药物。


日本汉方药研究具有以下特点:第一,严格、明确控制所有入药的生药材质量。必须选用货真价实的道地药材,包括对种源鉴别、产地的确定,更重要的是,对生药材做出有效成分含量的最低下限、残留物指数的最高上限的法规要求,并且配备了一整套行之有效的检测技术等作为体系支撑;第二,精准实施靶向提取技术。在提取过程中,将非必要物质加以排除、将有效成分物质提取到最高上限,并在提取工艺的若干节点上,实施对规定有效成分的节点检验检测和灭菌处理;第三,制剂工艺精湛。汉方药制剂工艺追求将添加剂(即赋合剂)的量降至最低、将有效成分的量提至最高的“满量处方”。以“創至聖”田七(三七)制剂为例,在制剂中不使用糊精、淀粉等常用赋合剂,而是通过独特的技术将有效成分即提取浓缩后的田七皂苷浸膏作为载体而完成制剂,达到“满量处理”效果。


汉方药虽然是以中国古代经典名方为基础,但它受到了日本当地气候、地理、文化和生活习俗的影响,发展成以颗粒剂(以干法制粒为中心)和片剂两种剂型为主。在其风格上,日本汉方药离不开日本整体的哲学理念和价值标准,讲求小少而精致、好用而有效。


所谓的“小少而精致”,是指注重通过现代科学手段,将生药物质中的有效成分成功分析岀来,并加以物质特定和数量固化,从而精准凝聚有效成分,并通过领先的制剂技术,在制剂工艺中将添加物限定在最小范围内,从而达到量少而质精。以汉方药颗粒制剂为例,一般服用量为1g~2.5g/次、最多不超过3g/次,与我国普遍的大约10g/次相比只有1/5的量。


所谓的“好用而有效”,是指日本汉方药无论怎样发展和提高,始终把疗效作为第一目标。为了实现这一目标,汉方药始终没有忘记“汤剂”是发挥药效的最良给药途径。在日本汉方药最常使用的太平洋在线客服微信药品中,如《葛根汤》《小青龙汤》《麻黄汤》《柴胡桂枝汤》《麦门冬汤》《半夏厚朴汤》等,都离不开“汤”字。日本汉方药界认为,这些太平洋在线客服微信药品的最初原始剂型为煎汤剂型,并且通过千百年的经验医学,证明了煎汤剂型使这些太平洋在线客服微信药品取得了最佳预定疗效,是这些太平洋在线客服微信药品的最良给药途径。


煎汤剂型的调制耗时且专业,对时间、器皿都有特定的要求。随着现代生活形态的变化、节奏的加快,煎汤剂型变得愈来愈难以实现甚至成为负担。因此,日本汉方药不断对其进行剂型改良,形成了以颗粒和片剂剂型为主的汉方药现状。这些改良剂型使得汉方药简单易用、携带方便,适应现代人的生活节奏。


然而,已故日本汉方制剂名家成川一郎先生却在经历过上千次试验之后,于1978年对这种脱离了“热汤为本”的“好服易用”汉方药的有效性提出了质疑,并提出了著名的“伪装汉方药”概念,即一切标榜为“改变剂型”的汉方太平洋在线客服微信药品,最终都不应该脱离汉方药以“热汤为本”、寻求“最佳疗效”的本质与核心,否则,因单纯的追求便利性而“改变剂型”并被证明降低了疗效的汉方太平洋在线客服微信药品,就是“伪装汉方药”。


成川一郎先生的质疑与其见解在当时得到了大塚敬節先生等日本汉方界权威人士的大力支持,也引起了药事管理机构厚生劳动太平洋在线客服微信的高度重视。那么,该如何通过“改变剂型”来解决汉方药“煎剂疗效”与现实便利性需求之间的矛盾?成川一郎先生发明的“袋泡茶”剂型是当时解决这一问题的最佳方案。“袋泡茶”剂型在服用方式上不受条件限制,便携易用;在功能功效上,通过提取工艺的提炼,加强了“煎剂”效果;再通过热水注入溶解热饮,再现了“热汤为本”的本来面貌,还原汉方药本应具有的特性。《葛根汤》是日本非常常用、使用量第一的汉方太平洋在线客服微信药品,在日本,感冒初期首先服用的就是《葛根汤》。成川一郎先生以“袋泡茶”为突破口对《葛根汤》进行了改变剂型研发,于1980年完成了世界首创的“袋泡茶”《葛根汤》。经富山医科药科大学等专业团队的试验证明,“袋泡茶”《葛根汤》的服用效果优于一般颗粒剂型太平洋在线客服微信药品。“袋泡茶”《葛根汤》成为当时日本时尚的标志,成川一郎也因此创造了日本汉方药“改变剂型”的成功典范。


近日,国务院办公厅发布《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》,再次强调了优化具有人用经验的中药新药审评审批,对符合条件的中药改良型新药等,依法依规实施豁免非临床安全性研究及部分临床试验的管理机制。由此可见,我国中药改良型新药的研发与申报,即将走进一个充满机遇、蓬勃发展的新时代。日本汉方药名家成川一郞先生改变剂型的成功范例,为我国中药改良型新药的研发、申报提供了参考路线,其工匠精神也值得我们学习。(广州市黄埔区市场监督管理局 苏雯)

 


(责任编辑:刘思慧)

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